Reinraumklassen nach EU-GMP-Anhang 1 und ISO 14644-1: Grenzwerte und Folgen für den Bau

In Ausschreibungen für Reinräume stehen oft nur Angaben wie „Klasse C“ oder „ISO 7“. Es fehlt, in welchem Zustand der Wert gilt und was er für Lüftung, Raumhülle und Bauablauf bedeutet. Dieser Ratgeber stellt die Grenzwerte beider Regelwerke mit Fundstelle gegenüber und übersetzt die Klasse in Anforderungen an Planung und Ausführung. Die Details von Boden, Wand und Decke behandelt der Ratgeber Reinraum bauen nach GMP.

Stand und Verbindlichkeit der Regelwerke

Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens regelt die Herstellung steriler Arzneimittel. Die Kommission hat die überarbeitete Fassung unter dem Zeichen C(2022) 5938 vom 22. August 2022 herausgegeben. Sie gilt seit dem 25. August 2023, die Nummer 8.123 zu Gefriertrocknern seit dem 25. August 2024. Eine deutsche Fassung nach § 2 Nr. 3 AMWHV hat das Bundesministerium für Gesundheit bisher nicht bekannt gemacht, maßgeblich ist der englische Text.

In Deutschland definiert die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) den Leitfaden einschließlich seiner Anhänge (§ 2 Nr. 3) und nennt für Arzneimittel Teil I, den die Anhänge ergänzen, zur Auslegung der Guten Herstellungspraxis (§ 3 Abs. 2). § 5 AMWHV verlangt, Betriebsräume nach der Reihenfolge der Arbeitsgänge und, soweit für die Produktqualität erforderlich, nach Reinheitsklassen anzuordnen. Räume für qualitätskritische Herstellungsvorgänge sind zu qualifizieren (§ 5 Abs. 2).

ISO 14644-1 ist eine Norm. Die geltende zweite Ausgabe stammt vom Dezember 2015 und wurde 2021 bestätigt, in Deutschland als DIN EN ISO 14644-1:2016-06. Sie gilt über Vertrag oder Verweis. Anhang 1 verweist für Prüfmethoden und Probenahmeorte auf die Normenreihe ISO 14644 (Nummern 4.25 und 4.28).

Reinheitsklassen A bis D

Anhang 1 kennt vier Klassen von Reinräumen und Reinzonen (Nummer 4.4):

• Klasse A: die kritische Zone für Arbeitsgänge mit hohem Risiko, etwa Abfüllzone, offene Primärpackmittel oder aseptische Verbindungen. Sie wird durch eine unidirektionale, also gleichgerichtete und turbulenzarme Luftströmung geschützt, meist in einem Isolator oder RABS, einem Barrieresystem mit Handschuheingriffen.
• Klasse B: der Hintergrundraum für Klasse A bei aseptischer Abfüllung ohne Isolator. Druckdifferenzen sind kontinuierlich zu überwachen.
• Klassen C und D: Reinräume für weniger kritische Schritte, als Umgebung für Isolatoren und für Produkte, die im Endbehältnis sterilisiert werden.

Jede Klasse gilt in zwei Zuständen (Nummer 4.29). Im Ruhezustand sind Versorgung und Lüftung in Betrieb, die Hauptausrüstung ist aufgestellt, steht aber still, und niemand ist im Raum. Im Betriebszustand läuft die Ausrüstung, und die höchste vorgesehene Personenzahl arbeitet oder simuliert die Arbeit. Nach Arbeitsende müssen die Ruhewerte innerhalb einer Erholphase wieder erreicht werden. Anhang 1 nennt dafür als Richtwert weniger als 20 Minuten.

Partikelgrenzwerte nach Anhang 1

Tabelle 1 des Anhangs gilt für die Klassifizierung, also die Einstufung des Raums in der Qualifizierung (Nummer 4.27). Tabelle 5 enthält die Grenzen der laufenden Überwachung (Nummer 9.15). Bei 0,5 µm sind beide gleich.

Bei 5 µm unterscheiden sich die Tabellen. Ältere Übersichten zeigen hier für Klasse A noch einen festen Klassifizierungswert.

(1) Für Klasse D im Betrieb legt der Hersteller die Grenzen nach Risikobewertung und Routinedaten fest. (2) Eine Klassifizierung mit 5 µm kann erwogen werden, wenn die Kontaminationskontrollstrategie (CCS) oder historische Trends darauf hinweisen (Tabelle 1, Fußnote a).

Auch ISO 14644-1:2015 enthält für ISO-Klasse 5 keinen Klassengrenzwert bei 5 µm und bietet dafür den Makropartikel-Deskriptor an (Einleitung und Anhang C.7 der Norm). In der Überwachung gilt die 5-µm-Grenze für Klasse A dagegen immer. Wiederholte niedrige Zählungen sind als mögliches Kontaminationsereignis zu untersuchen (Tabelle 5, Anmerkung 2). Klasse A wird kontinuierlich mit mindestens 28 Litern Probenluft je Minute überwacht (Nummer 9.17).

Mikrobiologische Grenzwerte

Für Keime nennt Anhang 1 Höchstwerte in koloniebildenden Einheiten (KBE). Tabelle 2 gilt für die Qualifizierung, Tabelle 6 enthält die Aktionsgrenzen der Überwachung mit gleichen Zahlen und zusätzlich den Handschuhabdruck.

In Klasse A führt jedes Wachstum zu einer Untersuchung (Tabelle 6, Fußnote c). Für den Bau sind diese Werte mittelbar wichtig: Nur glatte, dichte und beständige Oberflächen lassen sich so reinigen, dass sie eingehalten werden.

ISO-Klassen 5 bis 8

ISO 14644-1 klassifiziert ausschließlich nach der Konzentration luftgetragener Partikel ab 0,1 µm bis 5 µm, gemessen mit Streulicht-Partikelzählern. Über Keime sagt die ISO-Klasse nichts (Abschnitt 1). Die Norm kennt drei Zustände: fertig gebaut ohne Ausrüstung („as-built“), Ruhezustand und Betriebszustand (Abschnitt 3.3). Im Ruhezustand nach ISO läuft die Ausrüstung in vereinbarter Weise, nach Anhang 1 steht sie still.

Die Grenzen sind dekadisch gestuft und lassen sich mit C_n = 10^N × (0,1/D)^2,08 nachrechnen. N ist die ISO-Klasse, D die Partikelgröße in µm, C_n die Konzentration je m³, gerundet auf drei signifikante Stellen. Für ISO 7 bei 0,5 µm ergibt sich 351.676, gerundet 352.000. Maßgeblich bleibt Tabelle 1 der Norm.

Die Zahl der Messorte richtet sich nach Tabelle A.1 und der Raumfläche. Das Verfahren soll mit mindestens 95 % Vertrauen zeigen, dass mindestens 90 % der Fläche den Grenzwert einhalten (Einleitung der Norm). Die Überwachung behandelt ISO 14644-2:2015, die Prüfverfahren ISO 14644-3:2019.

GMP und ISO im Zahlenvergleich

Bei 0,5 µm ergibt sich folgende Entsprechung. Sie ist ein eigener Zahlenvergleich, keine Gleichsetzung; Anhang 1 nennt keine ISO-Klassen.

Eine GMP-Klasse verlangt mehr: 5-µm- und Keimgrenzen, eine Überwachung getrennt von der Klassifizierung (Nummer 4.24) und eine Kontaminationskontrollstrategie (Nummer 2.3). Requalifiziert wird spätestens nach 6 Monaten für A und B und spätestens nach 12 Monaten für C und D (Nummer 4.32). Schreiben Sie deshalb nie nur „ISO 7“, wenn ein GMP-Raum der Klasse C gemeint ist. Nennen Sie Klasse, Zustand, Partikelgrößen und Regelwerk.

Tätigkeiten je Klasse

Anhang 1 gibt Beispiele (Tabellen 3 und 4). Die Zuordnung im Projekt trifft der Hersteller über seine Kontaminationskontrollstrategie.

Für die Raumplanung entscheidend ist die Umgebung der Barrieresysteme (Nummer 4.20). Offene Isolatoren brauchen in der Regel mindestens Klasse C, geschlossene mindestens Klasse D, ein RABS mindestens Klasse B. Die Barrieretechnik bestimmt damit die Größe des B-Bereichs.

Was die Klasse für Bau und TGA bedeutet

Luftmenge aus Erholzeit und Partikelquellen ableiten

Anhang 1 schreibt keine Luftwechselzahl vor. Er nennt eine Erholphase mit dem Richtwert unter 20 Minuten und den Erholzeittest als Teil der Qualifizierung (Nummern 4.25 und 4.29). ISO 14644-4:2022 empfiehlt, die Zuluftmenge aus Verdünnung und Abfuhr der Partikel zu berechnen und die Lüftungseffektivität zu betrachten (Einleitung der Norm). Tabellenwerte für übliche Luftwechsel sind Erfahrungswerte. Die Luftmenge hängt von Personal, Maschinen, Raumvolumen, Luftführung und Erholzeitziel ab.

Die Anordnung von Zu- und Abluft wirkt also so stark wie zusätzliche Luft. Maßgeblich bleibt die gemessene Erholzeit. ISO 14644-3:2019 wertet den Erholzeittest über die Zeit bis 10 zu 1 oder 100 zu 1 oder über die Erholrate aus (Anhang B.4). Er ist nicht dasselbe wie die Erholphase nach Anhang 1. Für Klasse A nennt Anhang 1 als Richtwert 0,36 bis 0,54 m/s an der Arbeitsposition (Nummer 4.30). Eine fiktive Zone von 2 m² braucht bei 0,45 m/s rund 3.240 m³/h. Kleine A-Zonen halten die Luftmengen beherrschbar.

Druckstufen und dichte Raumhülle

Zwischen Räumen unterschiedlicher Klasse soll die Druckdifferenz mindestens 10 Pascal betragen, als Richtwert (Nummer 4.14). Für gefährliche Stoffe können Schleusen mit Über- oder Unterdruck nötig sein. Kritische Druckdifferenzen werden kontinuierlich überwacht, mit Alarm (Nummer 4.16). Strömungsbilder sind im Ruhe- und Betriebszustand sichtbar zu machen und per Video festzuhalten (Nummer 4.15). Eine Druckkaskade hält nur, wenn die Raumhülle so dicht ist wie geplant. Wir empfehlen ein Dichtheitsziel in der Leistungsbeschreibung und setzen vor dem Schließen von Decken und Wänden Haltepunkte für Anschlüsse und Durchdringungen.

Oberflächen, Medien und Monitoring

Offene Oberflächen sollen glatt, undurchlässig und unbeschädigt sein, ohne schwer zu reinigende Vertiefungen (Nummern 4.5 und 4.6). Materialien müssen wiederholte Reinigung und Desinfektion aushalten (Nummer 4.7), Decken sind abzudichten (Nummer 4.8). In Klassen A und B sind Waschbecken und Abläufe nicht zulässig (Nummer 4.9). Rohre und Kanäle sollen nicht im Reinraum liegen, sonst ohne Vertiefungen und offene Durchbrüche (Nummer 6.6). Für die Materialfreigabe brauchen Sie deshalb früh die Liste der Desinfektionsmittel des Herstellers. Partikelzähler brauchen kurze Probenahmeschläuche, in der Regel höchstens 1 m (Nummer 5.9). Ihre Plätze gehören in die Ausführungsplanung.

Schleusen und Türen

Zwischen den Klassen sind Schleusen für Personal und Material vorzusehen, möglichst getrennt (Nummer 4.12). Die letzte Stufe muss im Ruhezustand die Klasse des Zielraums erreichen. Vor Klassen A und B verlangt Anhang 1 verriegelte Türen, vor C und D mindestens eine optische oder akustische Warnung (Nummer 4.13). Verriegelungen berühren Türenbau, Elektrotechnik, Gebäudeautomation und Brandschutz. Rettungswege und Verriegelung sind deshalb früh im Brandschutzkonzept abzustimmen.

Raumbuch und Bauablauf

In der Praxis bündelt ein Raumbuch je Raum Klasse und Zustand, Druck-Sollwert, Temperatur und Feuchte, Erholzeitziel, Oberflächen, Türen, Medien, Messstellen und Reinigungsmittel. Daraus entstehen Leistungsverzeichnis, Prüfplan und die Prüfgrundlage der Qualifizierung. ISO 14644-4:2022 enthält zudem ein Clean-Build-Protokoll gegen Verschmutzung während des Baus (Abschnitt 8.2.4). Die Nachweise beschreibt der Ratgeber Qualifizierung DQ, IQ, OQ, PQ aus Sicht des Baus. Die Reinigungsstufen im Bauablauf zeigt der Ratgeber Reinraum bauen nach GMP.

Klassenwahl, Technik, Regelwerk und Kosten

Die Klassen legt der Hersteller fest. Ihre Folgen reichen bis in Vertrag, Termine und Betriebskosten.

Prüfpunkte je Projektphase

Typische Fehler

• Klasse ohne Zustand: „ISO 7“ ohne Angabe von Ruhe- oder Betriebszustand. Folge: Für Klasse B wäre im Ruhezustand ISO 5 nötig.
• GMP und ISO gleichgesetzt: 5-µm- und Keimgrenzen fehlen. Folge: Die Anlage erfüllt den Vertrag, nicht aber die GMP-Anforderung.
• Veraltete Tabellen: Werte vor 2022 in Lastenheft und Prüfplan. Folge: falsche Grenzwerte in Berichten.
• Desinfektionsmittel unbekannt: Folge: Schäden an Beschichtungen und Fugen nach wenigen Reinigungszyklen.
• Messen vor der Feinreinigung: Folge: Klassifizierung und Keimprüfungen werden wiederholt.

Unsere Rolle

Wir klassifizieren keine Reinräume und qualifizieren keine Anlagen. Unser Team prüft auf Bauherrenseite, ob Raumbuch, Planung und Ausführung zur geforderten Klasse passen. Wir setzen Haltepunkte, führen die Dokumentation qualifizierbar und steuern Termine und Schnittstellen. Die Geschäftsführung hat in früherer Tätigkeit ein neues Produktionswerk eines Pharmaherstellers an der Bergstraße in Bauüberwachung und Qualitätssicherung begleitet, rund 33 Mio. Euro (siehe Fallbeispiele). Leistungsumfang und Honorar stehen vor Beginn in einem schriftlichen Angebot. Mehr dazu: Bauüberwachung im Pharma-, Labor- und Reinraumbau.

Häufige Fragen